Нейрофиброматоз I типа: причины, диагностика, лечение

Нейрофиброматоз I типа: причины, диагностика, лечение

Нейрофиброматоз — фото симптомов и лечение страшной болезни. Нейрофиброматоз 1-го типа: признаки, симптомы, лечение

Этиология и распространенность нейрофиброматоза типа I. Нейрофиброматоз типа I (NF1, MIM # 162200) – это аутосомно-доминантное панэтническое заболевание, симптомы которого чаще наблюдаются на коже, глазах, скелете и нервной системе. NF1 вызывается мутациями в гене нейрофибромина (NF1). Заболевание поражает 1 из 3500 человек, что делает его одним из наиболее распространенных аутосомно-доминантных заболеваний.

Около половины пациентов имеют новые мутации; частота мутаций в гене NF1 – одна из самых высоких среди всех генов человека, примерно 1 мутация на 10 000 живорождений. Около 80% новых мутаций являются отцовскими, но влияние возраста отца на частоту мутаций не подтверждено.

Патогенез нейрофиброматоза I типа

NF1 – это большой ген (350 т. п.н., 60 экзонов), кодирующий нейрофибром, белок, экспрессирующийся почти во всех тканях, но наиболее широко в головном, спинном мозге и периферической нервной системе. Считается, что нейрофибромин регулирует несколько внутриклеточных процессов, включая активацию Ras GTPase, контролирует деление клеток и действует как супрессор опухолевого роста.

В гене NF1 описано более 500 мутаций, большинство из которых уникальны для каждой семьи. Клинические симптомы связаны с потерей функции генного продукта; 80% мутаций укорачивают молекулу белка. Мутация как причина заболевания может быть идентифицирована более чем у 95% пациентов с нейрофиброматозом I типа.

Нейрофиброматоз I типа характеризуется огромной клинической вариабельностью как между членами семьи, так и внутри нее. Эта изменчивость, вероятно, вызвана сочетанием генетических, негенетических и случайных факторов. Не было обнаружено четкой корреляции генотип-фенотип, хотя большие делеции чаще встречаются у пациентов с неврологическими проблемами.

Фенотип и развитие нейрофиброматоза I типа

Нейрофиброматоз I типа – это мультисистемное заболевание, характеризующееся неврологическими, скелетно-мышечными, глазными и кожными заболеваниями, а также предрасположенностью к развитию новообразований. Диагноз нейрофиброматоза I типа может быть поставлен, если обнаружены два или более из следующих признаков: шесть или более пятен цвета «кофе-молоко» диаметром не менее 5 мм (до полового созревания) или 15 мм (после созревания); две или более нейрофибромы любого типа или одно нейрофибромы сплетения; веснушки в подмышечной или паховой области; глиома зрительного нерва; два или более узелка Лиша; характерный скелетный фенотип (дисплазия носовой перегородки и сокращение длинной увеальной коры с псевдоартрозом или без него); наличие родственника первой степени родства с нейрофиброматозом I типа.

Почти все пациенты с нейрофиброматозом I типа без семейного анамнеза не имеют клинических критериев в возрасте до 8 лет. Детей, унаследовавших нейрофиброматоз I типа, обычно можно диагностировать клинически уже на первом году жизни, поскольку им требуется только один симптом заболевания.

Хотя проникновение практически полное, симптомы очень разнообразны. Практически у всех пациентов обнаруживаются многочисленные пятна цвета кофе с молоком, а веснушки наблюдаются в 90% случаев. У многих пациентов с нейрофиброматозом I типа наблюдаются только кожные симптомы и узелки радужки.

Множественные нейрофибромы обычно возникают у взрослых. Нейрофибромы сплетений встречаются реже. Глазные симптомы включают глиомы зрительного нерва (могут привести к слепоте) и узелки Лиша на радужной оболочке. Наиболее серьезные костные осложнения – сколиоз, дисплазия позвонков, псевдоартроз и атрезия. Также часто встречается сужение легочных, почечных и церебральных сосудов, а также артериальная гипертензия. Наиболее распространенными видами рака у детей с нейрофиброматозом I типа (кроме нейрофибром) являются глиомы зрительного нерва, опухоли головного мозга и злокачественные заболевания костного мозга.

До половины детей с нейрофиброматозом I типа имеют когнитивные проблемы или дефицит внимания, которые сохраняются в зрелом возрасте.

У пациентов с симптомами нейрофиброматоза I типа, ограниченными одной областью тела, и у здоровых родителей может быть поставлен диагноз сегментарный (или локализованный) нейрофиброматоз типа I.

Особенности фенотипического проявления нейрофиброматоза I типа:
– Возраст начала: от пренатального до позднего детства
– места для кофе и молока
– Веснушки в области подмышек и паха
– нейрофибромы
– узелки Лиша (гамартомы радужки)
– нейрофибромы сплетения
– глиомы зрительного нерва
– Специфические изменения костей

Лечение нейрофиброматоза I типа

Нейрофиброматоз I типа – клинический диагноз. Идентификация мутаций в настоящее время не является стандартом из-за большого размера гена и крайней аллельной гетерогенности.

Читайте также:  Потеря фунта в день - HealthInfo

Эффективного лечения не существует, поэтому лечение носит симптоматический характер. Непрерывное наблюдение за пациентами с нейрофиброматозом I типа должно включать ежегодный медицинский осмотр врачом, знакомым с этим заболеванием, ежегодный осмотр глаз в детстве (реже у взрослых), регулярную оценку психомоторного развития в детстве и регулярный мониторинг артериального давления.

Деформации, вызванные нейрофиброматозом I типа, являются наиболее тревожным симптомом заболевания. Единичные кожные и подкожные нейрофибромы могут быть удалены хирургическим путем, если они вызывают косметический или иной дискомфорт. Нейрофибромы сплетения, вызывающие деформации или нарушения, также можно удалить хирургическим путем. Однако хирургическое вмешательство по поводу этих опухолей может быть проблематичным, поскольку они часто тесно связаны с нервами и имеют тенденцию повторяться в месте резекции.

Риски наследования нейрофиброматоза I типа

У пациентов с нейрофиброматозом I типа существует 50% – ный риск рождения больного ребенка, хотя симптоматика ребенка может отличаться от семейной. Пренатальная диагностика доступна в семьях, где известна мутация в гене NF1, вызывающая заболевание или связанная с ней. Хотя пренатальный диагноз точен, он не дает прогностической информации из-за огромной фенотипической изменчивости заболевания.

У родителей больного ребенка без симптомов заболевания несколько повышен риск рецидива при следующей беременности из-за возможности полового мозаицизма, подтвержденного при нейрофиброматозе I типа.

Пример нейрофиброматоза типа I. L. M., 2-летний мальчик, оценивается на предмет обнаружения пяти пятен кофейно-молочного цвета, три из которых имеют диаметр более 5 мм. Веснушек в подмышечных впадинах и паху, пороков развития костей и нейрофибром не было. При клиническом обследовании обоих родителей признаков нейрофиброматоза не выявлено. Генетик сообщил родителям и лечащему педиатру, что не нашел клинических критериев нейрофиброматоза I типа.

В генетическую клинику ребенок вернулся в 5 лет. На радужной оболочке появились узелки лишай и 12 цветных пятен «кофе с молоком», 8 из которых были больше 5 мм в диаметре. Веснушки также были обнаружены в подмышечных впадинах с обеих сторон. Был поставлен диагноз нейрофиброматоз I типа, родителям сообщили, что у ребенка новая мутация, поэтому риск рецидива был низким, но нельзя было исключить гонадный мозаицизм.

Родители отказались как от молекулярных тестов, так и от пренатальной диагностики при последующих беременностях.

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации обновления: 18.3.2021

Нейрофиброматозы

Нейрофибромы – это наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей на коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Существует 6 типов нейрофиброматоза, причем типы I и II являются клинически значимыми. Общие симптомы включают нейрофибромы кожи, опухоли корешков спинного мозга, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна и деформации костей. Диагноз ставится на основании обследования пациента, магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии спинного мозга, головного мозга и внутренних органов. Лечение симптоматическое – удаление опухоли, лучевая терапия, химиотерапия.

МКБ-10

    Причины нейрофиброматоза Патогенез Симптомы нейрофиброматоза Осложнения Диагностика Лечение нейрофиброматоза Прогноз и профилактика Цены на лечение

Общие сведения

Нейрофибромы – это доброкачественные опухоли, которые развиваются из оболочек нервных волокон. Чаще всего располагается в слоях кожи и подкожной клетчатки, иногда поражая головной мозг, нервные волокна, корешки спинного мозга, мягкие ткани, внутренние органы. Нейрофиброматоз – это заболевание, при котором образуются множественные нейрофибромы. Частота возникновения различных типов патологии сильно различается: частота 1-го типа составляет 1: 2 500, 2-го типа – 1: 50 000. Другие варианты встречаются еще реже и их точная эпидемиология не установлена. Никакой сексуальной или расовой предрасположенности не было. Дебют клинических симптомов возможен в любом возрасте, в зависимости от типа заболевания.

Причины нейрофиброматозов

Формирование множественных нейрофибром определяется генетически. При нейрофиброматозе I имеется мутация в гене NF1, расположенном на длинном плече хромосомы 17. Это относится к генам, подавляющим рост опухолевой ткани, большинство из которых имеют нейроэктодермальное происхождение. Дефект гена NF1 нарушает синтез белков, ответственных за пролиферацию клеток. Мутации характеризуются транслокациями, делециями, инверсиями и точечными изменениями. Более 80% из них приводят к синтезу нефункциональных белков или к полному отсутствию белковых молекул. Наследование происходит по аутосомно-доминантному механизму с высокой степенью проникновения: если у одного из родителей есть мутировавший ген, вероятность заболевания у ребенка составляет 50%, если у обоих родителей есть мутация, риск увеличивается до 80-90 %. Известны случаи спонтанных мутаций.

Читайте также:  Причины слабости, головокружения и усталости

Причиной нейрофиброматоза II является мутационное изменение в гене NF2, расположенном на хромосоме 22. Он кодирует выработку белка мерлина (шванномина), супрессора роста опухоли. Тип наследования – аутосомно-доминантный с низкой степенью проникновения. Передача одного мутантного гена часто не видна, потому что другой ген обеспечивает достаточный синтез белка. В случае его повреждения синтез нормальных фракций мерлина прекращается, и увеличивается пролиферация клеток и развитие опухоли. При других типах нейрофиброматоза также наблюдаются мутации в генах, обеспечивающих воспроизводство белковых молекул, ингибирующих опухоль.

Патогенез

Общий патогенетический механизм нейрофиброматоза – наследственная недостаточность белка, который подавляет пролиферацию неопластических клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. Когда один ген мутирует, продукция опухолевых супрессоров уменьшается вдвое, и баланс между ростом и гибелью клеток смещается в сторону митотических делений. Нормальный аллель гена частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется степенью, в которой дефектный ген влияет на активность белка-супрессора, частично или полностью нарушая его функцию или полностью блокируя его производство. Кроме того, выраженность клинических симптомов зависит от поддержания противоопухолевого иммунитета.

Во многих органах и тканях пациентов образуются доброкачественные новообразования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. Невромы образуются на нервных стволах; на поверхности кожи, пигментных участках, жировых бляшках, расширенных сосудах; на сетчатке глаза – факоматоз. Меняется структура костей, они остаются недоразвитыми или чрезмерно утолщенными, позвоночник искривляется.

Симптомы нейрофиброматозов

Заболевание проявляется симптомами поражения кожи, нервной системы. Классический клинический вариант – нейрофиброматоз I типа, который составляет 90% случаев. Характерный симптом – гиперпигментация. У пациентов при рождении или в раннем детстве на коже появляются пятна от светло-золотистого до коричневого цвета, такие как кофе и молоко. В некоторых случаях пятна имеют пурпурный или синий оттенок. Узелки Лиша (гамартомы) маленькие, беловатые или светло-бежевые на радужке и видны только при осмотре глаз. Они являются специфической особенностью нейрофиброматоза 1, развивающегося с возрастом: распространенность у детей до 4 лет составляет 22%, от 5 до 9 лет – 41%, от 10 до 19 лет – 85%, старше. 20 – 95%.

В подростковом возрасте и позже развиваются невриномы кожи и сплетений, расположенные подкожно (на мелких нервных волокнах, иннервирующих кожу) и на крупных нервах, соответственно. Это небольшие доброкачественные опухоли. Кожные нейрофибромы воспринимаются как косметический дефект, и их расположение травматично. Опухоли сплетений, расположенные по ходу периферических нервов, обнаруживаются на конъюнктиве, веках, брюшной полости и средостении. Они проявляются хронической болью, онемением, судорогами, параличом. Опухоли ЦНС расположены внутри черепа и представлены глиомами зрительного нерва, астроцитомами, эпендимомами, невриномами слухового нерва, менингиомами и невриномами. Клиническая картина определяется размером опухоли и вовлечением структур головного мозга в патологический процесс. В детском возрасте диагностируются нарушения психического развития: снижение когнитивных функций, гиперактивность, реже – деменция.

При тяжелом нейрофиброматозе скелетная система деформируется. У больных сколиоз, краевые структурные изменения тел позвонков и их придатков, эрозивные изменения краев межпозвонковых отверстий и задних ребер. Характерна атрофия или наоборот гипертрофия трубчатых костей. Кости часто изогнуты, с периостальными гребнями и слоями на поверхности. В костных полостях могут образовываться нейрофибромы. Если процесс касается костей черепа, наблюдается внешняя асимметрия, наиболее выраженная в поражениях лица и глазниц. На своде черепа могут быть атрофические участки, впадины, впадины, иногда наблюдается локальное увеличение костного вещества.

Тип 2 вызывает высокодифференцированные опухоли, но более агрессивен, чем тип 1 болезни. Пигментных пятен нет. У них развиваются невриномы – подвижные болезненные новообразования. Часто они располагаются на слуховом нерве, вызывая потерю слуха. Нейрофиброматоз 3 типа характеризуется большим количеством нейрофибром, ускоренным развитием невром и глиом зрительного нерва, что приводит к ухудшению зрения. Специфический симптом – наличие нейрофибром на руках. При заболевании 4 типа симптомы схожи, сохраняется риск повреждения оптических волокон. Тип 5 характеризуется пигментными темными пятнами, опухолями большого размера, провоцирующими асимметрию тела. Тип 6 имеет только пигментные пятна. При типе 7 выявляются нейрофибромы среднего размера и нет обесцвечивания.

Осложнения

В 10% случаев нейрофибромы становятся злокачественными. Пациенты с длительным анамнезом и беременные женщины относятся к группе повышенного риска. У 6% детей нарушено интеллектуальное развитие: у них проблемы с обучением (чтением, письмом, счетом), им сложно запоминать новую информацию, они надолго приспосабливаются к неизвестным ситуациям. Пациенты любого возраста склонны к депрессии, поскольку они испытывают дискомфорт, стыд и смущение из-за своего изуродованного внешнего вида. Множественные нейрофибромы вызывают эндокринные нарушения, эпилептические припадки, мышечную гипотензию, сужение почечных и легочных артерий, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора и расстройства пищеварительной системы.

Читайте также:  Панзинорм форте 20000: инструкция по применению, показания

Диагностика

Нейрофиброматоз подозревают при наличии множественных подкожных опухолей, пигментных пятен, шванном спинного мозга, нарушениях слуха и зрения. Исследование проводится дерматологом, неврологом, офтальмологом, оотоларингологом и генетикой. Перед выполнением инструментальных и лабораторных процедур, семейное и личное собеседование, клиническое интервью и опрос проводятся. Генеалогический анализ выявляет многохорочную передачу заболевания, первичную, спонтанную мутацию менее часто определяется. Нервы, зоны пигмента (в некоторых типах заболевания) обнаруживаются на теле пациентов (в некоторых типах заболевания), кривизна позвоночника, деформация костных деформаций, визуальных нарушений, координации слуха и движения. Дифференциальная диагностика различных нервных вариантов проводится, синдром протез, разбросанный липоматоз, синдром Клиппела-Тренонет-виртов был исключен. Чтобы объяснить диагноз, расположены посещения:

    МРТ, CT Scan. Методы визуализации исследования позволяют определить наличие нейротрахерств в мозге, позвоночниках, внутренних органах. Двусторонняя нейрома 7. Пары погодных нервов – это диагностический критерий нейрофиброматозов типа II. Закрытые, Шван и шины часто обнаружены. Тип и характеризуется развитием плетения и обычных раков, Glios. Рентгенография скелетных костей. Диагностическая процедура проводится для подтверждения и оценки степени продвижения сколиоза, исчезновения и гипертрофии костей, локальных зеегов и изменений в эрозивных костных структурах. В большинстве типов заболевания стенка пластиковых слоев, поддельных прудов, дисплазия гнала костного крыла, арочное изгиб голени и стрелка кости и длинные кисты костей. Оптический тест. Neurofiromomatosie Type 1 Companion: Neurobiclings Weave EyeLids, меланоциты молоты и радужки, глазури экологически чистых волокон, Hamamartoma Astrocytale волейбол, загрязнение нервов роговицы, нейтрализованные конъюнктивалы и инкрементные изменения волейбольных вен. Патономоническая особенность – это светлые пятна в нижней части глаза и ириса (хамамартома). В заднем типе 2 мутность объектива распознана. Аудиологические исследования. Электрокочеография и импедансометрия выполняются в случае повреждения нерва слуха раком и жалобами на растущую глухоту (слушание). Результаты указывают на снижение слуха, наличие слуховой невропатии, определяют причину и местоположение нарушения.

Лечение нейрофиброматозов

В настоящее время терапия этой группы заболеваний состоит в симптоматической ассистессии пациентов. Пациенты подвергаются регулярным тестам, направленным на управление формированием и увеличением опухолей. В случае невромы, вызывающей боль, расположенные в местах с повышенным риском травмы, угнетания или движущихся важных органов, их хирургическое удаление осуществляется. Классические методы резекции рака и нервных сечений используются криохирургии и лазерной хирургии. В случае множественного рака рекомендуется лучевая терапия и химиотерапия. Пациенты с повреждением опорно-двигательного аппарата рекомендуются для реабилитационных процедур (физиотерапия, физическая подготовка).

Методы этиологической обработки нейрофиброматозов активно развиваются. Терапия RAS ингибиторы (белок ингибитора роста опухоли) у пациентов с нейротрахментом типа 1 находится на стадии клинических испытаний. Генетические инженерные методы находятся на теоретической стадии развития. Усилия генетики направлены на производство и внедрение пациентов с пациентами с правильным геном NF1, ответственным за синтез нейрофибромини, для транскрипции и введения гена Fn2, обеспечивающих транскрипцию белка Schwannomin. В некоторых медицинских центрах предпринимаются попытки применять патогенетическую терапию, состоящую в комбинированном использовании мастоцитов клеточных мембран стабилизаторов, антипролиферативных препаратов и ферментов корректирующих метаболических процессов.

Прогноз и профилактика

Нервозащиты являются предшествующими артистическими заболеваниями – редко достигает направляющей опухоли, в большинстве случаев пациенты остаются способны работать и социально адаптироваться. С нормальными и регулярными реабилитационными процедурами ему удается исправить расстройства костей и умственной отсталости. Поскольку болезнь наследственная, профилактика уже возможно на стадии планирования беременности;Пары групп риска (с нагруженным семейным интервью) рекомендуются для генетического консультирования для определения вероятности больного ребенка.

Ссылка на основную публикацию